侠盗猎车手5开启无敌模式需在单机线下模式使用秘籍代码，PC端通过控制台输入PAINKILLER，主机端按对应按键组合，手机端拨打1-999-724-654-5537，均可激活5分钟无敌状态。PC平台操作时，直接按下键盘左上角ESC键下方的波浪键“~”，调出控制台输入框，准确输入大写的PAINKILLER后按下回车，屏幕出现提示即代表无敌生效，期间角色可免疫所有伤害，包括枪击、爆炸、撞击、坠落、溺水等，即便面对五星通缉的警方火力围剿，或是从最高建筑纵身跳下，都能保持毫发无损。主机平台中，PlayStation系列需快速按右、X、右、左、右、R1、右、左、X、三角的按键顺序，Xbox系列则按右、A、右、左、右、RB、右、左、A、Y的顺序输入，输入节奏要连贯流畅，成功后同样触发5分钟无敌效果。手机激活方式适合所有平台，游戏内按上方向键调出手机，进入拨号界面，输入号码1-999-724-654-5537并拨打，接通后即可获得无敌状态，这种方式无需切换界面，战斗间隙也能快速操作。
无敌秘籍存在明确的使用限制，仅能在单人离线模式生效，GTA在线模式中完全禁用，违规尝试会导致账号被封禁，且主线任务、支线任务进行时无法激活，即便在非任务场景激活，进入任务后效果也会自动失效。无敌效果持续固定时长，结束后角色会恢复正常受伤害状态，需要持续无敌需重新输入秘籍或拨打号码，每次激活都重新计算时长，重新读档、重启游戏后，已激活的无敌效果会直接消失，必须再次手动开启。使用无敌秘籍后，当前游戏存档的成就与奖杯系统会被永久禁用，无法再解锁任何成就，想要正常解锁成就，需创建未使用过秘籍的全新存档，或重启未激活作弊的纯净战局。除核心无敌秘籍外，还可搭配TURTLE秘籍，该代码能瞬间为角色加满生命值与护甲，在无敌效果即将结束时使用，可快速恢复状态，衔接下一次无敌激活，提升持续生存能力。
开启无敌后能解锁多种高风险趣味玩法，彻底放开探索洛圣都的边界，可直接闯入军事基地，无视坦克与士兵的攻击，肆意抢夺战斗机、装甲车等强力载具，驾驶战机在城市上空进行空战，用导弹轰炸地面目标，享受无风险的火力狂欢。也能挑战各类极限特技，驾驶摩托车从高山悬崖飞跃，驾驶跑车从多层建筑楼顶冲下，或用火箭背包在空中做高难度动作，完全不用担心坠落受伤，还能反复尝试优化特技路线，完成普通状态下难以实现的极限操作。也可在洛圣都街头制造大规模混乱，主动提升通缉等级至五星，与海量警方部队正面抗衡，用重武器对抗警车、直升机、特警部队，体验以一敌百的战斗快感，无需顾虑血量消耗，专注享受肆意开火的爽感。还能深入海底探索隐藏彩蛋，长时间在水下潜行，无需担心溺水，寻找海底宝藏、沉船遗迹等秘密场景，也可进入危险区域探索，如火山口、废弃工厂内部，安全发掘游戏内的隐藏内容。
搭配其他辅助秘籍能让无敌玩法更丰富，输入POWERUP可快速重置角色特殊能力冷却，使用老崔时配合无敌，能让特殊能力持续覆盖，近乎实现无限无敌的效果。输入CATCHME可获得快速奔跑能力，配合无敌在街头穿梭时，能更快摆脱或追击目标，移动效率大幅提升。输入HOPTOIT激活超级跳跃，可轻松翻越高墙、建筑，探索更多立体场景，让无敌状态下的移动更自由。输入FUGITIVE可快速提升通缉等级，无需积累犯罪行为，直接进入高通缉战斗状态，满足快速开战的需求。输入LAWYERUP则能一键清除通缉等级，在玩腻战斗后快速恢复平静，自由切换战斗与探索模式。合理组合这些秘籍，能让无敌模式的玩法更多元，无论是纯战斗、纯探索还是混合玩法，都能获得更流畅的体验。
