掌握基础战斗机制是提升操作的核心。永劫无间的战斗系统围绕普通攻击、霸体攻击和振刀三者的克制关系展开。普通攻击可打断振刀，霸体攻击能抵御普通攻击但会被振刀反制，振刀则专门克制蓄力触发的霸体攻击。战斗中需根据对手动作快速切换攻击模式，例如在对方蓄力时果断振刀，或通过一段蓄力的霸体状态规避普攻硬直。滑步蓄力、闪避取消等操作能优化攻击节奏，避免陷入被动。
武器选择与连招衔接直接影响实战表现。太刀和长剑适合新手，前者可通过滑步蓄力快速近身，后者则依赖剑气中距离压制。太刀的经典连招为钩锁起手接空中左键落地平A，下蹲右键触发升龙斩后接右键下劈；长剑则可通过左键两下平A接蓄力或下蹲右键形成压制。远程武器如鸟铳需注意射击间隔，避免钩锁追击时被反打。连招中需警惕第三段霸体攻击被振刀的风险，可通过蓄力骗振或闪避重置连段。
滑铲跳（奔跑中按C接空格）能加速移动，适合地形转移；钩锁半途空格打断接右键下劈可精准突袭。被钩锁命中时，反向蓄力或闪避能反制对手先手。攀附墙面时左键蓄力可触发特殊攻击，而滑步蓄力结合闪避取消能实现灵活走位。战斗中需保持体力管理，避免连续闪避导致精力耗尽。
迦南的隐身可规避宁红夜大招，季沧海的火焰攻击适合压制群体目标。三排时需分配控制与输出角色，例如胡桃提供治疗支援，天海则利用金刚伏魔控场。技能释放时机尤为重要，例如迦南群体隐身应在队友被集火时开启，而和尚变身需避免多人同时被擒。高地视野优势适合远程武器压制，树林地形则利于隐身周旋。战斗中需根据毒圈位置提前规划路线，避免被迫交战。残局阶段优先拾取对手掉落武器，通过振刀反击扩大优势。
